1615年，万历四十三年五月初四的傍晚，一个名叫张差的流民，手持一根枣木棍闯入门禁森严的东华门，一路径直向着慈庆宫的方向奔去。张差熟门熟路地闯进紫禁城，直接攻击太子朱常洛，而当张差被太监拿下，交去给万历皇帝处置的时候，万历皇帝最宠爱的郑贵妃出现了。
郑贵妃出现之后，万历皇帝一反常态地草草了结了这桩疑点重重的案件，将张差和两名牵涉其中的太监处死，朱常洛也只能对此讳莫如深。此案史称“梃击案”居明末三大悬疑案之首，而此次被袭击的目标太子朱常洛并非是万历皇帝想立的太子，因为万历皇帝想立他和宠妃郑贵妃所生的三皇子朱常洵，所以才有了这桩悬疑案的发生。
明太祖朱元璋对于立储有一个硬性要求，有嫡立嫡无嫡立长，万历皇帝没有嫡子，他想立皇三子为太子，可文官集团遵循祖制维护正统，力挺皇长子朱长洛。万历皇帝与文官集团对抗了十五年，最终他妥协了，立了不喜欢的朱常洛为太子，但之后他便以自己有病为由，不理朝政将自己彻底放逐于深宫之中。
1956年定陵考古发现，万历皇帝右腿明显比左腿短，患有严重的足疾，牙齿也不好只有二十二颗，还有抽大烟的毛病。万历皇帝是一个两百多斤的大胖子，又有足疾，自然不喜欢走动喜欢终日卧床，所以他总是待在翊坤宫中，躺在郑贵妃的暖榻之上，与郑贵妃一起喝酒读书。在定陵地宫中，还出土了一顶三龙二凤冠，这是定陵孝靖皇后的随葬木箱中发现的。
孝靖皇后的随葬品非常的豪华，而她的棺椁却显得极为寒酸破败，因为她生前是万历皇帝的王恭妃，被万历皇帝在景阳宫幽禁了三十年，在生病垂危之际才得以和十年未见的儿子朱常洛见上一面。朱常洛来不及给王恭妃该有的品级待遇，他的儿子天启皇帝帮他补上了，天启皇帝将孝靖皇后的棺椁迁入定陵，与万历皇帝合葬，并为她补上了不少的随葬品，这才有了定陵中随葬品与棺椁不太协调的考古发现。
万历皇帝身体患疾、绝情、懒政、怠症，本来握有一手好牌，继承了父亲隆庆皇帝留下的强大内阁班子高拱、高仪、张居正，以及谭纶、戚继光这样的武将，还有颇为丰富的政治和经济遗产。自嘉靖朝倭乱爆发，在主持平定海疆的过程中，谭纶等官员上书朝廷，建议适当地放开民间的海外贸易。隆庆帝登基后，便下令解除海禁，将福建漳州港的月港设立为对外开展海外贸易的港口，并设立督饷馆专门负责管理，民间私人的海外贸易并征税，史称“隆庆开关”。
隆庆开关给当时已经步入下滑轨道的大明王朝，打了一针立竿见影的强心针，也为后续张居正的全面改革，奠定了经济基础。张居正的改革成就了晚明最为繁荣的十年，也成就了万历皇帝垂手而治的辉煌瞬间。张居正是一位勇于担当、不惧风险的改革家，他宛如一颗速效救心丸，力挽大明江河日下的颓势，营建了万历初期的繁华。
不过，张居正的被清算，他死后的人亡政息，也是那个时代不可避免的悲剧，从始至终悲剧性的色彩始终与他如影随形，那种悲怆凄凉的味道，就如同是帝国黄昏里的余晖。明朝中后期，气候开始进入小冰河期阶段，气温迅速降低天气变得极度寒冷，一些不长下雪的地方也开始下雪，而这种极寒天气一直持续到明朝灭亡。
从1587年起，大旱大涝奇异地交织在一起，不时来袭，各地的救灾陈情，如雪片般飞入朝堂，开仓赈济已不足以应对由此而来的大饥荒。小冰河期不仅给农业社会带来了灾难，也成为战争的导火索，持续的低温干旱，导致关外草场退化荒芜。1619年正月，努尔哈赤在赫图阿拉，发出了战争的宣告。大雪阻碍了明军的进攻日期，皇帝执意不肯动用国库，粮饷不足，户部只得加派辽饷，加上将帅不和的明军的老毛病，导致短短的五天之内，四路明军中的三路如雪崩般瓦解败亡。
萨尔浒战役的惨败，对于大明日渐下行的统治来说，更是雪上加霜。万历四十八年，公元1620年，万历皇帝驾崩，小冰河期结束了，干旱水涝也结束了，一切恢复了常态。朱常洛登基为皇，可他登基后不久便一病不起。鸿胪寺丞李可灼进呈了两颗红丸仙丹，直接就要了朱常洛的命，而这是阴谋加害还是用药有误，至今难解。
朱常洛驾崩，太子朱由校被养母李选侍死死攥在手里，大臣们在杨涟的带领下，从太监们手中成功抢走了太子朱由校，辅佐他登基，年号天启，这便是明末的三大疑案之一移宫案。明代司礼监由太监执掌，权力非常的大，可以代替皇帝批红，那些被选出来天赋聪明的小太监，十岁之前便可以进入宫内的内书堂学习。朱由校由于朱常洛不受万历皇帝待见，他在宫内并没有受到什么教育，还不如那些司礼监的太监有学识。当年，帮着李选侍挟持朱由校的太监李进忠，因为巴结上了朱由校的乳母客氏，成为了朱由校的心腹，后来他便改名为魏忠贤。
朱由校在位七年，朝政被魏忠贤把控中，阉党之乱直到崇祯皇帝朱由检即位，才得以平息。朱由检是一个勤勉而志向远大的少年皇帝，他在位的十七年宵衣旰食励精图治，本想力挽狂澜，可惜事以愿违。公元1630年以后，从美洲进口的白银减少了将近一半，从日本进口的白银减少了三分之二，严重依赖外来白银维持经济运行的大明王朝，失去了最为重要的白银来源。
白银短缺成为困扰欧洲和明朝的世界性难题，也让东西方同时走到了生死存亡的历史性节点，公元1609年，世界上第一家股票交易所，在阿姆斯特丹建立。公元1694年，世界上第一家中央银行，英格兰银行在伦敦诞生，此后担任英国铸币局局长的牛顿，建立了金本位制。白银短缺让欧洲人因祸得福地创建起了，现代货币体系和金融体系的雏形，而面对白银短缺掀起的金融巨浪，当时的大明帝国犹如折断桅杆的帆船，无力前行，在风雨飘摇中任由经济一步步滑向了崩溃的深渊。
明后期财政赤字，朱由检不断地增加赋税，加重了农民的负担也让农民没有了活路，逼出了更多的反叛者，起义如燎原之火越烧越旺。1640年，崇祯十三年，李自成攻入洛阳杀福王朱常洵，开仓赈济饥民，让他深得民心。公元1644年4月24日，李自成大军抵达北京，发炮攻城，崇祯在炮声中发出罪己诏，宣布取消所有加派的新饷旧饷，当晚北京城还是被攻破了。
